前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，位居男性癌症死亡率的第二位，相比其他恶性肿瘤，前列腺癌受遗传因素的影响比较大。在某些家系中表现为明显的常染色体显性遗传特征。本文利用多个数据库（NCBI、OMIM、SNPdia等）进行系统的文献检索，旨在了解与前列腺癌相关的遗传易感标记，从而为遗传性前列腺癌提供可能的风险评估策略。通过对多项研究的交叉关联分析，我们了解到家族史、易感基因、早发和侵袭性、种族及其他遗传性肿瘤是前列腺癌遗传易患因素，本文对这些因素进行展开分析。
家族性前列腺癌
20世纪50年代Johns通过13例病例对照试验及队列研究的mta分析，提出具有前列腺癌家族史的男性患前列腺癌的风险增加2.5倍，如果亲属患癌年龄较小或多个亲属患癌则风险将会更高，由此首次提出家族性前列腺癌的概念。随后意大利的一项包含名前列腺癌患者的研究也证明了这个观点，并得出有家族史的男性患前列腺癌的优势比（OR）为4.0（95%CI：2.5-6.5）；Zgrs通过33例家族聚集性前列腺癌回顾性流行病学研究，预测一级亲属的总体发生风险（SOR）是2.53（95%CI：2.24-2.85），且兄弟患癌比父亲患癌的影响更显著。Bratt进一步证实兄弟患前列腺癌是家族性前列腺癌发生率增加的一个重要因素，但是家族病理特征一致性与此相互独立，Glason评分高低与前列腺癌的侵袭程度密切相关。JJansson的研究发现，当先证者前列腺癌的Glason评分为2-6时，其兄弟患前列腺癌的标准化发生率（SIR）为2.53（95%CI：1.97-3.21），且SIR在初次诊断后随时间的推移而下降，这表明诊断力度虽然在加强，但诊断效果却有所减弱；当先证者的Glason评分为8-10时，其兄弟的SIR高于4.0（2.63-5.82），且风险随着初次诊断时间的推移而增加。Hmminki提出的独立证据表明家族性前列腺癌相比散发性癌具有生存率低，对生命危害更大。
Albright对名男性进行基于人群的回顾性研究，所有参与者都有完整的家族史数据。利用无家族史的男性前列腺癌发生率计算前列腺癌的相对风险（RR）。大队列研究中，名男性诊断为前列腺癌，随着一级亲属患癌人数增加，RRs的范围为2.46-7.65（CI：2.39-2.52，1个一级亲属患癌；CI：6.28-9.23，4个以上一级亲属患癌）。此外，诊断年龄对RRs也有影响，通常前列腺癌的发病年龄在70-80岁，当至少一个亲属在50岁前患前列腺癌时，RR值为5.54（CI：4.48-6.77），母系或父系的RRs值无显著差异。
目前，遗传性前列腺癌正式定义为连续三代亲属有前列腺癌病史；或3个以上一级亲属患前列腺癌或两个一级亲属在55岁前诊断为前列腺癌。
前列腺癌相关基因
家族性前列腺癌的高发病率推动了对遗传易感基因的深入探索。前列腺癌是一种遗传异质性疾病，包括全球范围内前列腺癌家系在内的多项研究表明与前列腺癌相关的基因分散在不同的染色体上（包括2、3、5、6、8、10、11、13、15、17、19、20、22和X染色体），如定位于1q24-25的HPC1基因和Xq27-28的HPCX基因。利用SNP和微卫星对核型条带进行比对分析结合直接测序技术能够更好的鉴定前列腺癌易感基因。目前，基于人群的全基因组关联分析（GWAS）倾向于揭示一般人群特定条件下的变异，但不一定具有很高的因果关系。因此，谱系关联研究鉴别的基因比GWAS得到的具有更高的外显率。
早期诊断和浸润性疾病
寻找前列腺癌易感基因并非只是简单预测最终诊断结果，还可以鉴别由于诊断年龄小或晚期癌症发展而导致疾病进程可能不利的个体。在对65岁确诊为前列腺癌患者而开展的多项研究中鉴定出与早发性前列腺癌相关的基因座，包括D1S46、D1S、D1S（1q24,25），D1S（1q42.2-43），D11S（11q22）、D17S（17p11）和DXS（Xq21）。此外，高外显率基因HOXB13上的G84E也表现出强烈的相关性，并且与BRCA2突变的影响是一致的。
临床管理中最重要的问题是判断疾病为无进展或可能局部侵袭、远端转移和死亡。目前有两种方法查找与侵袭过程相关的基因。一种是比较进展期前列腺癌患者和无进展患者的基因组检测结果；另一种方法是以Glason评分作为分化量度，将基因组检测结果与病理结果关联分析。Gudmundsso的研究证明rs（2p15）与Glason评分7或淋巴结检测阳性的前列腺癌患者强烈相关；Slagr也证明1、5、6号染色体上的基因座与Glason评分的相关性，其中D6S（6q23）相关性最强。
此外，一些研究表明，SNP与前列腺癌的发生风险及侵袭过程相关。例如，KLRG2基因（7q32-33）的SNPrs、IGTA基因（2q31.1）的rs12678与侵袭性前列腺癌相关；8q24上有多个基因座的点突变能够增加前列腺癌易感性，三个位点（rs-区域1，rs-区域2和rs-区域3）与转移和死亡呈正相关。另外，对个芬兰家庭的精细图谱分析发现罕见的内含子变异IVS6-43AG（最小突变频率为0.）会增加家族性前列腺癌及侵袭性前列腺癌风险。SNP变异还与前列腺癌的分期相关，例如HERC2（15q13）的SNPrs，DAB21P（9q33）的SNPrs，KLK3（19q13）的rs和rs都与高级别癌症分期及高Glason评分密切相关。此外，BRCA1/2突变的家系通常患更高级别和更强侵袭性的前列腺癌。
种族对前列腺癌的影响
种族与前列腺癌的遗传因素密切相关，在美国，非裔美国人（AA）前列腺癌的发病率和死亡率分别是欧洲血统（EA）的1.4倍和2-3倍，而西班牙裔、亚裔、太平洋岛民、美国本土及阿拉斯加本土血统的男性发病率和死亡率低于欧洲血统。底特律流行病学监测结果显示黑人男性与白人男性患晚期前列腺癌的比例为4:1。尽管有一部分死亡原因可归结于社会经济因素，但调整后非裔美国人的死亡率仍然较高。
与其他遗传性肿瘤的相关性
前列腺癌存在遗传因素最强烈的证据是其他家庭成员患不相关的癌症综合征。在意大利一项包含例前列腺癌患者的研究中，具有卵巢癌（OR=56.2,95%CI：1.2-32）、膀胱癌（OR=53.5,95%CI：1.6-7.4）和肾癌（OR=53.1,95%CI：1.1-8.5）家族史的男性患前列腺癌的风险显著增加。Lynch等人在年注意到家族性前列腺癌与其他遗传性肿瘤综合征的关联性，随后证明对于携带BRCA2突变的男性患者来说前列腺癌是林奇综合征相关癌种。在波兰开展的位BRCA2突变家系的研究中发现前列腺癌的RR为2.5（1.6-3.8）；美国一项关于BRCA1和BRCA2突变对前列腺癌影响的研究表明，BRCA2突变导致的前列腺癌发病率是BRCA1突变的6倍，且诊断年龄更早、更有侵袭性。一系列分子层面的研究更是证明了前列腺癌与乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、宫颈癌、喉癌分别有共同的分子基础，这表明前列腺癌与不同遗传性肿瘤具有相关性。
自s前列腺特异性抗原（PSA）检测技术应用后，前列腺癌的检出率显著增加，同时死亡率下降40%，初次诊断为进展期癌症的比例下降了75%，由此可见早期筛查对于前列腺癌的预防和治疗影响显著。随着分子技术的发展，越来越多的前列腺癌易感基因被鉴定，多基因检测技术的突破推动实现基于多基因预测前列腺癌风险，从而有效解决前列腺癌的异质性难题。因此，应将基因组测序和前列腺癌特异性抗原检测相结合作为前列腺癌未来检测和研究的方向，尤其是具有前列腺癌或其他恶性肿瘤家族史的人群。
附表：与前列腺癌相关的基因位点
参考文献
LynchHTtal.Scrningforfamilialandhrditaryprostatcancr.IntJCancr.Jun1;(11):-91.
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