作者：
孙广玉连振鹏刘冉录
作者单位：
医院泌尿外科天津市泌尿外科研究所
引用本刊：
孙广玉,连振鹏,刘冉录.前列腺穿刺活检结果中慢性炎症与活检结果的相关性及其对重复穿刺活检的预测作用[J].中华泌尿外科杂志,,41(10):-.
DOI:10./cma.j.cn--.
摘要目的
探讨首次前列腺穿刺活检结果中慢性炎症与活检结果的相关性，分析慢性炎症对重复穿刺活检结果的预测作用。
方法
回顾性分析年1月至年1月医院收治的例首次行经会阴前列腺饱和穿刺活检患者的病例资料。平均年龄69.6（39～89）岁。平均PSA16.1（4～50）ng/ml。平均PSA密度（PSAD）0.6（0.1～1.3）ng/ml2。平均前列腺体积（PV）40.2（16.7～.5）ml，平均移行带体积23.9（0.7～49.5）ml。全麻下患者取截石位。安装前列腺饱和穿刺活检架及模板，在模板定位下采用经直肠超声（TRUS）引导穿刺。采用单因素方差分析穿刺活检结果中慢性炎症与病理结果[前列腺癌、高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）、良性前列腺组织（BPD）]的关系。分析前列腺癌组不同Gleason评分标本中慢性炎症检出率的差异。采用单因素和多因素logistic回归分析筛选与前列腺活检结果相关的独立危险因素。分析3年内行重复穿刺患者活检结果中慢性炎症与病理结果（前列腺癌和非前列腺癌）的关系；筛选与重复穿刺活检结果相关的独立危险因素。
结果
本研究例穿刺活检结果中，前列腺癌组例，伴慢性炎症例（40.7%）；HGPIN组85例，伴慢性炎症13例（15.3%）；BPD组例，伴慢性炎症例（79.2%）。单因素分析结果显示，前列腺癌组和HGPIN组的PV（P均＜0.）、移行区体积（P均＜0.）和慢性炎症比例（P均＜0.）明显小于BPD组，差异有统计学意义；血清PSA水平（P均＜0.），PSAD（P均＜0.05）显著高于BPD组，差异有统计学意义。多因素logistic回归分析结果显示，慢性炎症（OR=0.8，P=0.）和PSAD（OR=22.7，P＜0.01）是活检结果为前列腺癌的独立危险因素；慢性炎症（OR=0.1，P＜0.01）和PSAD（OR=15.2，P＜0.01）是活检结果为HGPIN的独立危险因素。Gleason评分6～10分组织的慢性炎症检出率分别为70%（35/50）、61%（36/59）、33%（69/）、12%（3/25），9%（1/11）（P均＜0.05），慢性炎症与较高级别肿瘤呈负相关。首次穿刺活检后3年内30例行重复穿刺活检，平均年龄71.2（45～80）岁；平均PSA20.1（4～39）ng/ml；平均PSAD0.7（0.2～1.3）ng/ml2；平均PV39.3（18.5～.0）ml，平均移行带体积19.9（12.5～40.5）ml。重复活检结果为前列腺癌组（阳性）9例，其中首次活检伴慢性炎症3例，无炎症6例；非前列腺癌组（阴性）21例，其中首次活检伴慢性炎症16例，无炎症5例。单因素分析结果显示，前列腺癌组的PSA（P=0.），PSAD（P=0.）明显高于非前列腺癌组，慢性炎症比例（P=0.）低于非前列腺癌组，差异有统计学意义。多因素logistic回归分析结果显示，慢性炎症（OR=0.7，P=0.）和PSAD（OR=13.7，P＜0.）是重复活检诊断前列腺癌的独立危险因素。在重复活检患者中，综合考虑PSAD（截断值0.15）和首次活检伴慢性炎症，预测结果为阳性8例，真阳性6例；阴性22例，真阴性19例。预测重复活检结果的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为66.7%、90.4%、75.0%、86.3%。
结论
前列腺穿刺活检结果中慢性炎症与活检结果为前列腺癌和高级别肿瘤呈独立负相关。对于PSAD＜0.15且首次活检结果有慢性炎症的患者，可避免大部分患者再次进行穿刺活检。
前列腺癌是男性第二常见癌症，病死率在男性癌症中排第5位[1]。前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）是目前用于筛查前列腺癌最有价值和最普遍的血清学标志物[2-3]。然而，PSA在临床应用中经常受到除肿瘤外的其他因素影响而异常升高[4]，其中前列腺炎最为显著，包括无症状或慢性前列腺炎[5-6]，这也导致相当一部分患者接受了不必要的前列腺穿刺活检[7]。虽然慢性炎症在前列腺穿刺活检结果中较常见，但是其在前列腺癌发生、发展中的机制尚不明确[8]。
近年来，为提高前列腺穿刺活检的阳性率，引入了各种PSA的相关参数，包括f/tPSA比值、PSA密度（PSAdensity，PSAD）、移行区PSAD和PSA速率[9-12]。然而，对于首次穿刺活检阴性后PSA水平持续较高的患者，是否应进行重复活检仍存在争议[13]。本研究回顾性分析年1月至年1月医院收治的例首次行经会阴前列腺饱穿刺活检患者的病例资料，探讨前列腺穿刺活检结果中慢性炎症与活检结果的关系，分析慢性炎症对重复穿刺活检结果的预测作用。
对象与方法
一一般资料
本研究例。平均年龄69.6（39～89）岁。平均PSA16.1（4～50）ng/ml。平均PSAD0.6（0.1～1.3）ng/ml2。经直肠超声检查测量平均前列腺体积（prostatevolume，PV）40.2（16.7～.5）ml，平均移行带体积23.9（0.7～49.5）ml。
二穿刺方法
本研究例均采用经会阴饱和穿刺，全麻下患者取截石位。安装前列腺饱和穿刺活检架及模板，在模板定位下，采用经直肠超声（transrectalultrasound，TRUS）引导穿刺。穿刺针为18G一次性活检针（日本TSKTEL公司）。穿刺针数均≥14针，区域覆盖内外腺。
对首次活检后3年内符合以下条件患者行重复穿刺：①PSA升高＞10ng/ml；②PSA4～10ng/ml，且直肠指检异常或盆腔MRI、前列腺超声检查发现低回声区/结节，或前列腺包膜不规则/形态失常；③PSA4～10ng/ml，每3个月复查PSA，连续2次＞10ng/ml。
三病理诊断方法
取长10～15mm、直径0.8～1.0mm活检标本，甲醛固定脱水，石蜡包埋，HE染色，并用高分子量细胞角蛋白CK34βE12、p63及甲醛基-辅酶A消旋酶（PS）、前列腺特异性抗体（PSA）行免疫组化染色检查。由2名天津市泌尿外科研究所病理专家阅片诊断，判断是否伴有慢性炎症，若二者所得结果出现分歧，则由另1名高年资病理医生决定最终结果。诊断慢性炎症需符合以下任一标准[13-14]：①前列腺基质内有炎症细胞浸润；②前列腺周围区域有炎症细胞浸润。其中炎症细胞浸润主要由淋巴细胞组成，混合浆细胞。良性前列腺组织（benignprostaticdisease，BPD）和前列腺癌组织伴慢性炎症病理检查镜下表现见图1。
四统计学方法
采用SPSS20统计软件处理数据。计量资料采用Mean±SD表示，计数资料采用百分比表示。单因素分析采用χ2检验（计数资料）、独立样本t检验（计量资料）比较患者一般资料的差异及不同Gleason评分前列腺癌组织中慢性炎症检出率的差异。采用单因素和多因素logistic回归分析预测首次穿刺和重复穿刺结果的危险因素。分析独立危险因素预测重复穿刺结果的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一首次穿刺活检结果的单因素分析
本研究例，首次穿刺结果为前列腺癌组例，伴慢性炎症例（40.7%）；高级别前列腺上皮内瘤变（high-gradeprostateintraepithelialneoplasia，HGPIN）组85例，伴慢性炎症13例（15.3%）；BPD组例，伴慢性炎症例（79.2%）。
首次穿刺活检不同病理结果患者指标比较见表1。前列腺癌组、HGPIN组和BPD组的年龄差异无统计学意义。前列腺癌组和HGPIN组的PV和移行带体积均明显小于BPD组，差异有统计学意义；血清PSA水平和PSAD均显著高于BPD组，差异有统计学意义。前列腺癌组和HGPIN组与BPD组的慢性炎症检出率差异有统计学意义。
二不同活检结果的单因素和多因素logistic回归分析
单因素和多因素logistic回归分析结果见表2。慢性炎症是活检结果为前列腺癌（OR=0.80，P=0.）和HGPIN（OR=0.11，P＜0.01）的独立保护性因素，PSAD是活检结果为前列腺癌（OR=22.71，P＜0.01）和HGPIN（OR=15.20，P＜0.01）的独立危险因素。PSAD和慢性炎症是预测PSA＜50ng/ml患者前列腺穿刺活检结果的独立因素。
三首次穿刺活检结果为前列腺癌患者慢性炎症与Gleason评分的关系
首次穿刺活检结果的Gleason评分与慢性炎症的构成比见图2，慢性炎症与高级别肿瘤呈负相关（P＜0.05）。
四重复活检患者的单因素分析
首次穿刺活检后3年内30例行重复穿刺活检，平均年龄71.2（45～80）岁；平均PSA20.1（4～39）ng/ml；平均PSAD0.7（0.2～1.3）ng/ml2；平均PV39.3（18.5～.0）ml，平均移行带体积19.9（12.5～40.5）ml。重复活检结果为前列腺癌组（阳性）9例，其中首次活检伴慢性炎症3例，无炎症6例；非前列腺癌组（阴性）21例，其中首次活检伴慢性炎症16例，无炎症5例。
重复穿刺活检结果为前列腺癌组和非前列腺癌组患者一般资料比较见表3，两组的年龄（P=0.）、PV（P=0.）、移行带体积（P=0.）差异无统计学意义；PSA（P=0.）、PSAD（P=0.）、首次活检慢性炎症检出例数差异有统计学意义（P=0.）。
五重复活检患者的单因素和多因素logistic回归分析
重复穿刺活检前列腺癌组和非前列腺癌组的单因素和多因素logistic回归分析结果显示（表4），首次活检伴慢性炎症（OR=0.7，P=0.）与重复活检阳性风险显著降低独立相关；PSAD（OR=13.71，P＜0.）与重复活检阳性风险显著升高独立相关。
在重复活检患者中，综合考虑PSAD（截断值0.15[3]）和首次活检伴慢性炎症，预测结果为阳性8例，真阳性6例；阴性22例，真阴性19例。预测重复活检结果的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为66.7%、90.4%、75.0%、86.3%。
讨论
目前的研究结果显示，炎症是许多恶性肿瘤发生发展的关键因素[14]。宫颈癌、肝细胞癌、食管癌和胃癌都有明确的炎症和肿瘤进展相关模型[15-17]。然而，炎症在前列腺癌发展中的作用仍存在争议。虽然慢性炎症浸润是在前列腺穿刺活检中常见的组织学发现，占68%～82%[18]，但它与前列腺癌发生进展的相关研究结果并不完全相同。Gurel等[19]发现慢性炎症与前列腺癌的较高发生率相关，而Porcaro等[20]的临床试验数据显示急性和慢性炎症与较低的前列腺癌风险独立相关。此外，还有一些研究结果表明炎症与前列腺癌之间没有关联[21-22]。
本研究结果显示，慢性炎症与前列腺癌呈负相关。前列腺穿刺活检标本证实前列腺癌合并慢性炎症的发生率低于BPD，慢性炎症的存在降低了前列腺癌的发生，并且不受年龄、PSA和PV的影响。
有研究进一步探讨了慢性炎症与前列腺癌之间的关系，发现在根治性前列腺切除术标本中，与高级别肿瘤相比炎症在低级别肿瘤中更常见[23]。本研究结果与此一致，这些数据表明低级别前列腺癌、BPD中慢性炎症更常见，组织炎症可能会降低前列腺癌进展的风险。
文献结果显示，炎症会降低前列腺癌的发生风险[24-25]。炎症反应可以通过识别和消除肿瘤特异性抗原来预防其致癌作用，这一过程称为免疫监视[14]。免疫系统在对肿瘤的监视中起主要作用。为避免免疫系统的攻击，肿瘤细胞采用不同的策略来逃避免疫监视。免疫监视的证据来自动物模型和临床观察模型。有免疫缺陷的小鼠肿瘤发生率高并且更容易受到致癌物诱导从而诱发肿瘤[26]。免疫抑制患者的肿瘤发病率高于正常者[27]。然而，即使在正常的免疫系统下，许多患者也会患上癌症，这表明肿瘤细胞能够逃脱免疫监视。因此，在前列腺癌环境中，免疫上调和下调之间存在平衡。炎症反应是免疫系统上调的标志。研究数据表明，前列腺内的大多数炎症细胞具有CD45ROCD8+表型，并且能够产生白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）和干扰素-γ（Interferon，IFN-γ）[28]。这与所谓的“杀伤性CD8+T细胞”一致，其在产生针对癌细胞的免疫应答中的作用是众所周知的[29]。因此，炎症有利于提高宿主防御机制从而降低前列腺癌风险的观点是合理的。
因此，我们有必要重新审视非甾体类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）与前列腺癌的流行病学和细胞水平的关系，在一项包括例患者的前瞻性研究中，服用阿司匹林（OR=2.04，95%CI1.32～3.13，P=0.）及其他NSAIDs（OR=2.42，95%CI1.36～，P=0.）与前列穿刺活检阳性风险增加独立相关[30]。然而，NSAIDs的作用在其他研究中受到了挑战和质疑，Salinas等[31]的一项病例对照研究结果显示，长期（＞5年）服用阿司匹林（OR=0.76，95%CI0.61～0.96）和每日服用小剂量阿司匹林（OR=0.71，95%CI0.56～0.90）与前列腺癌风险降低显著相关。对于消化系统疾病，Coussens和Werb[32]提出在胃癌、肝癌、结肠癌患者中，NSAIDs可进一步降低肿瘤发生风险。这就有待于我们进一步研究NSAIDs与前列腺癌的关系。
对于首次活检阴性的患者，随访中仍然有患前列腺癌的风险，但是否应进行重复穿刺活检尚没有统一标准。另外，目前有关预测需要进行前列腺重复穿刺的影响因素也尚不明确，因此本研究回顾性分析了首次穿刺活检后3年内行重复穿刺的30例患者的资料，发现首次活检结果伴慢性炎症与重复活检阳性呈负相关（P=0.），慢性炎症与重复活检前列腺癌风险降低显著相关（OR=0.7，P=0.）。另外，慢性炎症联合PSAD（截断值0.15[3]）预测重复活检结果的阴性预测值为86.3%（19/22），这表明对于PSAD＜0.15且首次活检结果有慢性炎症的患者，可避免大部分患者再次进行穿刺活检。
在一项包括例前列腺癌患者的研究中，首次活检时慢性炎症与此后2年重复活检确诊前列腺癌风险降低显著相关（OR=0.73，95%CI0.57～0.93），且慢性炎症也与2年后重复活检中高级别前列腺癌风险降低相关（单变量OR=0.68，95%CI0.51～0.91；多变量OR=0.73，95%CI0.54～0.99）[33]。Yun等[34]研究发现，慢性炎症（OR=0.05，95%CI0.01～0.27）与重复活检确诊前列腺癌风险独立负相关，因此可以通过首次活检时标本是否含有慢性炎症来确定重复穿刺的最佳指征。本研究结果与上述研究结果类似，但本研究纳入的重复穿刺患者样本量较小，需要进一步研究以证实慢性炎症预测避免重复穿刺的特异性和敏感性。
关于慢性炎症与前列腺肿瘤之间的确切关系尚不明确，其对前列腺肿瘤的作用涉及广泛，尽管已经充分证明前列腺中存在多种炎性细胞，但由于缺乏白细胞的细胞表型特征，炎症与前列腺癌发展之间的关系研究受到限制。事实上，免疫系统在前列腺癌发展和进展中具有双重作用。它可以消灭恶性肿瘤细胞，也可以积极促进恶性肿瘤细胞生长，提高其侵袭力和转移力。具有抗肿瘤功能的免疫细胞包括先天免疫系统的细胞（如NK细胞）和适应性免疫的细胞（如树突细胞和CD8+T淋巴细胞）。具有促肿瘤功能的先天性和适应性免疫细胞包括2型中性粒细胞和巨噬细胞、浆细胞样树突细胞，骨髓衍生的抑制细胞和调节性T淋巴细胞[35]。免疫系统细胞的抗肿瘤或促肿瘤的潜能，取决于细胞表型、组合、定位和肿瘤微环境，需要进一步研究。
本研究具有一定的局限性，由于调查人群是因PSA升高而进行穿刺的患者，没有排除炎症本身所导致的PSA升高，存在一定的选择性偏倚。另外，本研究炎症标准仅为病理诊断标准，并未进一步分类，只是初步探讨组织学炎症在前列腺癌中可能发挥的作用，没有深入研究不同炎症类型及程度对癌症发生、发展的影响，而这些都有待于多中心、大样本量的前瞻性研究结果来论证。
综上所述，慢性炎症可能会对机体产生保护作用，降低后续前列腺癌的发生和进展。对于血清PSA＜50ng/ml的患者，慢性炎症是预测前列腺穿刺活检结果的独立因素。对首次穿刺活检阴性后PSA水平持续升高的患者，如PSAD＜0.15且首次穿刺活检结果伴慢性炎，大部分患者可避免再次进行穿刺活检。
参考文献（略）
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